UMA PUBLICAÇÃO MENSAL DA ACESSO MAGISTRALANO VII - FEVEREIRO/2008

Correção do teor e água em matérias-primas de uso farmacêutico

O teor do(s) ingrediente(s) ativo(s) é impactado diretamente pelos cálculos, pesagem/medida e a qualidade das matérias-primas constituintes. É preciso cuidado na avaliação do certificado de análise de uma determinada matéria-prima para concluir a viabilidade de seu uso. Informações como forma química do fármaco, percentual de água, perda por dessecação e diluição devem muitas vezes ser consideradas na determinação da necessidade ou não de aplicação de fator de equivalência ou de um fator de correção.

São comuns dúvidas relacionadas à aplicação ou não do fator de equivalência em formas químicas de diversos fármacos. Porém, a aplicação de fator de correção para compensar a presença de água e evitar impacto negativo no teor de ingrediente ativo no produto acabado tem também gerado muitos questionamentos entre profissionais farmacêuticos. Para um melhor entendimento, é preciso diferenciar os fármacos na forma de hidratos da presença de água de solvatação decorrente da exposição à umidade ambiental.

Nos hidratos temos água de constituição (=água de cristalização), ou seja, a água que está ligada quimicamente à molécula do fármaco, sendo de difícil remoção sem que ocorra a desnaturação da substância. De fato, sua correção só se faz necessária em situações onde o produto de referência está dosificado com a forma anidra (ex. amoxilina triidratada deve ser corrigida em relação à forma anidra, sendo neste caso importante a aplicação do fator de equivalência). Por vezes, no produto de referência a dose contida está relacionada à própria forma hidratada. Nesta situação não se emprega fator de equivalência (ex.sulfato de quinidina diidratada não deve ser corrigida em relação à forma anidra, pois no produto de referência a mesma é dosificada à própria forma hidratada). Portanto, podemos concluir que para fármacos com água de constituição a correção ou não em relação à forma anidra dependerá de como a concentração do fármaco estará expressa na especialidade farmacêutica de referência.

Temos uma situação diferente quando o fármaco adsorve a umidade atmosférica, nesta situação a água presente é chamada água de absorção. A água de absorção deve ser corrigida ou eliminada por dessecação, exceto quando presente em um percentual mínimo permitido e que não impacte no teor final. Há ainda a água livre que pode impregnar a substância sem que tenha sido adsorvida. A dessecação remove a água livre e a água de absorção e pode ser empregada em situações específicas onde o método empregado não comprometa a estabilidade do fármaco. Em geral, a dessecação não elimina a água de constituição (Allo et al., 2005).

Para fins práticos, devemos considerar que a água é determinada por meio meio analítico com o emprego de métodos físicos (ex. métodos termogravimétricos) e químicos (ex. Karl Fischer). Os resultados dos métodos termogravimétricos são expressos como perda por dessecação em termos percentuais. Já a determinação química por Karl Fischer (KF) é expressa como percentual de água. O método termogravimétrico determina a água livre, a água de absorção e compostos voláteis presentes na amostra. O Karl Fischer determina a água total, incluindo a água de hidratação presente nos hidratos. O procedimento de Karl Fischer aplica-se à determinação da água presente em sais hidratados ou da água adsorvida na superfície de sólidos (Vogel, 1992). O percentual de água ou a perda por dessecação encontrada devem ser levados em consideração nos cálculos de correção, fundamentalmente quando o teor na monografia farmacopéica da matéria-prima é determinado em termos de base seca ou anidra. Contudo, temos que considerar que o teor determinado de água por KF engloba a água de constituição (no caso de hidratos) e a água de absorção e livre. Neste caso último caso, a correção em função do teor de água determinado por KF implicaria na correção em termos de base anidra, portanto deve-se ter cautela nos cálculos para evitar duplicidade na aplicação de fator de equivalência e de fator de correção em sais hidratados e promover um erro de sobredose. A seguir relacionamos alguns exemplos práticos citados nas monografias farmacopéicas de alguns fármacos:

Aciclovir (USP 31)
Especificação de teor: o aciclovir deve conter não menos que 98,0% e não mais que 101,0% de C8H11N5O3, calculado em base anidra.

Água (KF): não mais que 6,0%.
Considerando os dados extraídos da monografia do aciclovir na farmacopéia americana e supondo que em um certificado de análise o teor mencionado para uma determinada amostra de aciclovir é de 100,0%(calculado em base anidra) e o percentual relatado de água é de 5,0%. Para fins de cálculo no preparo de uma formulação farmacêutica contendo este fármaco devemos corrigir o percentual de água presente? Se sim, explique o porquê e calcule o fator de correção para o percentual de umidade evidenciado?

Resposta: Sim, é necessário corrigir o percentual de 5,0% de água encontrado na amostra analisada do referido lote de aciclovir. Embora, o percentual de água presente encontra-se abaixo do limite máximo 6,0% tolerado em conformidade com a especificação farmacopéica ele deverá ser corrigido, uma vez que o teor foi determinado em base anidra e de fato o aciclovir (mp) será pesado com o seu conteúdo de 5% de água. De fato, sabemos que neste lote de aciclovir em questão teremos 95% da massa em aciclovir + 5% em H2O. Cálculo do fator de correção da água = 100%/ 95%  1,053.

Metotrexato (USP 31)

Especificação de teor: deve conter não menos que 98% e não mais que 102% de C20H22N8O5, calculado em base anidra.
Água (KF): não mais que 12%.

Considerando os dados acima relacionados extraídos da monografia do metotrexato na farmacopéia americana e supondo que em um certificado de análise o teor mencionado para uma determinada amostra de metotrexato é de 99 %(calculado em base anidra) e o percentual relatado de água é de 11,0%. Para fins de cálculo no preparo de uma formulação farmacêutica contendo este fármaco devemos corrigir o percentual de água presente? Se sim, explique o porquê e calcule o fator de correção para o percentual de umidade evidenciado?

Resposta: Sim, é necessário corrigir o percentual de 11,0% de água encontrado na amostra analisada do referido lote de metotrexato. Embora, o percentual de água presente encontra-se abaixo do limite máximo 12,0% tolerado em conformidade com a especificação farmacopéica ele deverá ser corrigido, uma vez que o teor foi determinado em base anidra e de fato o metotrexato (mp) será pesado com o seu conteúdo de 11% de água. De fato, sabemos que neste lote de metotrexato em questão teremos 11% H2O.

Considerando que o teor encontrado no doseamento do metotrexato foi de 99% em termos de base seca e o teor de água foi de 11%. Sabemos que em 100% de metotrexato não dessecado teremos 88% de metotrexato (base anidra). Portanto: Cálculo do fator de correção do teor= 100%/ 88%  1,14.

Cloridrato de hidroxizina (USP 31)

Especificação de teor: deve conter não menos que 98% e não mais que 102% de C21H27ClN2O2.2HCl, calculado em base anidra.
Perda por dessecação: não mais que 5% de seu peso.

Considerando os dados acima relacionados extraídos da monografia do cloridrato de hidroxizina na farmacopéia americana e supondo que em um certificado de análise o teor mencionado para uma determinada amostra de cloridrato de hidroxizina é de 100 % (calculado em base anidra) e o percentual relatado de água é de 5,0%. Para fins de cálculo no preparo de uma formulação farmacêutica contendo este fármaco devemos corrigir o percentual de água presente? Se sim, explique o porquê e calcule o fator de correção para o percentual de umidade evidenciado?

Resposta: Sim, é necessário corrigir o percentual de 5,0% de água encontrada na amostra analisada do referido lote de cloridrato de hidroxizina. Embora, o percentual de água presente encontra-se dentro do limite máximo 5,0% tolerado em conformidade com a especificação farmacopéica ele deverá ser corrigido, uma vez que o teor foi determinado em base anidra e de fato o cloridrato de hidroxizina (mp) será pesado com o seu conteúdo de 5,0% de água. De fato, sabemos que neste lote de metotrexato em questão teremos 5,0% H2O. Considerando que o teor encontrado no doseamento do cloridrato de hidroxizina foi de 100% em termos de base seca e o teor de água foi de 5%. Sabemos que em 100% de cloridrato de hidroxizina não dessecado teremos 95% de cloridrato de hidroxizina (base anidra). Portanto: Cálculo do fator de correção da água = 100%/ 95%  1,05

A água é um dos principais fatores de alteração de fármacos e preparações farmacêuticas, sua presença favorece o desenvolvimento de microorganismos e degradação por reações enzimáticas ou hidrólise. Portanto, quando o resultado analítico encontrado para uma determinada amostra de fármaco ultrapassa o limite máximo estabelecido na monografia farmacopéica para o teor de água ou perda por dessecação a mesma deve ser considerada imprópria para uso farmacêutico. Nesta situação, o lote de fármaco avaliado deve ser recusado, não sendo aconselhado a correção uma vez que o produto não atendeu a especificação farmacopéica.

Referências:
1.Allo, O.; Blanc, P.; Dalmasso, M. Pharmacie Galénique BP. 2e édition. France: Éditions Groupe Liaisons SA., 2005.
2. USP- United States Pharmacopeia 31/NF26, 2008.
3.Jeffery, G.H.; Basset, J.; Mendham, J.; Denney, R.C. Vogel – Análise Química Quantitativa. 5a edição. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1992.p.514.



por Anderson de Oliveira Ferreira, MSc.

 
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